Sự chuyển vận của thuốc trong cơ thể

Để triển khai được những quy trình này, thuốc phải vượt qua những màng tế bào. Vì thế trước khi nghiên cứu và điều tra 4 quy trình này, cần nhắc lại những chính sách luân chuyển thuốc qua màng sinh học và những đặc tính lý hóa của thuốc và màng sinh học có ảnh hưởng tác động đến những quy trình luân chuyển đó.

CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC

Đặc tính lý hóa của thuốc

Thuốc là những phân tử thường có khối lượng phân tử PM ≤ 600. Chúng đều là những acid hoặc những base yếu. Kích thước phân tử của thuốc hoàn toàn có thể biến hóa từ rất nhỏ ( P. M = 7 như ion lithi ) cho tới rất lớn ( như alteplase – tPA – là protein có PM = 59.050 ). Tuy nhiên, đa phần có P. M từ 100 – 1000. Để gắn ” khít ” vào 1 loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích cỡ của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn được vào những receptor khác ( mang tính tinh lọc ). Kinh nghiệm cho thấy PM nhỏ nhất phải đạt khoảng chừng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua được những màng sinh học để tới nơi tính năng.

Một số thuốc là acid yếu: là phân tử trung tính có thể phân ly thuận nghịch thành một anion (điện tích (-)) và một proton (H+).

Một số thuốc là base yếu: là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation (điện tích (+)) bằng cách kết hợp với 1 proton:

Các phân tử thuốc được sản xuất dưới những dạng bào chế khác nhau để : Tan được trong nước ( dịch tiêu hóa, dịch khe ), do đó dễ được hấp thu. Tan được trong mỡ để thấm qua được màng tế bào gây ra được công dụng dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid. Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận tiện nhất, thuốc cần có một tỷ suất tan trong nước / tan trong mỡ thích hợp. Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa pKa được suy ra từ phương trình Henderson – HasselbACh

Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại. Một base có pKa thấp là 1 base yếu, và ngược lại. Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường tự nhiên thì 50 % thuốc có ở dạng ion hóa ( không khuếch tán được qua màng ) và 50 % ở dạng không ion hóa ( hoàn toàn có thể khuếch tán được ). Vì khi đó, nồng độ phân tử / nồng độ ion = 1 và log 1 = 0.

Nói chung, một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi

Có khối lượng phân tử thấp ít bị ion hóa : phụ thuộc vào vào hằng số phân ly ( pKa ) của thuốc và pH của thiên nhiên và môi trường. Dễ tan trong dịch tiêu hóa ( tan trong nước ) Độ hoà tan trong lipid cao dễ qua màng của tế bào

Vận chuyển thuốc bằng cách lọc

Những thuốc có khối lượng phân tử thấp ( 100 – 200 ), tan được trong nước nhưng không tan được trong mỡ sẽ chui qua những ống dẫn ( d = 4 – 40 Å ) của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực đè nén thuỷ tĩnh. ống dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30 Å, của mao mạch não là 7 – 9 Å, do đó nhiều thuốc không vào được thần kinh TW.

Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động ( theo bậc thang nồng độ ) .

Những phân tử thuốc tan được trong nước / mỡ sẽ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp. Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở mặt phẳng màng. Chất ion hóa sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion hóa sẽ tan được trong mỡ và dễ hấp thu qua màng. Sự khuếch tán của acid và base yếu nhờ vào vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của thiên nhiên và môi trường. Thí dụ : khi uống 1 thuốc là acid yếu, có pKa = 4, gian 1 dạ dày có pH = 1 và gian 2 là huyết tương có pH = 7

Sự khuếch tán qua màng

vận dụng phương trình Henderson – Hasselbach, ta có : ở gian 1 ( dạ dày ) : Vì chỉ phần không ion hóa và có nồng độ cao mới khuếch tán được qua màng do đó acid này sẽ chuyển từ gian 1 ( dạ dày ) sang gian 2 ( máu ) và được hấp thu. Trị số pKa của 1 số ít thuốc là acid yếu và base yếu được g hi ở bảng1. Nên nhớ rằng base có pKa cao là base mạnh và acid có pKa cao là acid yếu.

Bảng 1.1: Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu (ở nhiệt độ 250C)

Sự ion hóa của thuốc còn phụ thuộc vào vào pH thiên nhiên và môi trường.

Bảng 1.2: ảnh hưởng của pH đến sự ion hóa của salicylic acid có pKa = 3

Như vậy, salicylic acid ( aspirin ) đuợc hấp thu nhiều ở dạ dày và phần trên của ống tiêu hóa. Qua bảng này cho thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra ngoài, ta hoàn toàn có thể biến hóa pH của môi trường tự nhiên. Thí dụ phenobarbital ( Luminal, Gardenal ) là một acid yếu có pKa = 7,2 ; nước tiểu thông thường có pH cũng bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50 %. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hóa của thuốc sẽ là 86 %, do đó thuốc không thấm được vào tế bà o. Điều này đã được dùng trong điều trị nhiễm độc phenobarbital : truyền dung dịch NaHCO 3 1,4 % để base hóa nước tiểu, thuốc sẽ bị tăng thải trừ. Đối với một chất khí ( thí dụ thuốc mê bay hơi ), sự khuếch tán từ không khí phế nang vào máu nhờ vào vào áp lực đè nén riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí thở vào và độ hòa tan của khí mê trong máu.

Vận chuyển tích cực

Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một ” chất luân chuyển ” ( carrier ) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học.

Đặc điểm của sự luân chuyển này là :

Có tính bão hòa : do số lượng carrier có hạn Có tính đặc hiệu : mỗi carrier chỉ tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với nó. Có tính cạnh tranh đối đầu : những thuốc có cấu trúc gần giống nhau hoàn toàn có thể gắn cạnh tranh đối đầu với 1 carrier, chất nào có ái lực mạnh hơn sẽ gắn được nhiều hơn. Có thể bị ức chế : 1 số ít thuốc ( như actinomycin D ) làm carrier giảm năng lực gắn thuốc đểvận chuyển.

Hình thức luân chuyển : có hai cách

Vận chuyển thuận tiện ( Vận chuyển tích cực thứ phát ) : khi kèm theo carrier lại có cả sự chênh lệch bậc thang nồng độ, vì thế sự luân chuyển này không cần nguồn năng lượng. Thí dụ luân chuyển glucose, pyramidon theo bậc thang nồng độ của Na + Vận chuyển tích cực thực thụ ( Vận chuyển tích cực nguyên phát ) : là luân chuyển đi ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn. Vì vậy yên cầu phải có nguồn năng lượng được cung ứng do ATP thuỷ phân, thường được gọi là những ” bơm “, thí dụ sự luân chuyển của Na +, K +, Ca + +, I -, acid amin.

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Sự hấp thu

Hấp thu là sự luân chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc ( uống, tiêm ) vào máu để rồi đi khắp khung hình, tới nơi tính năng. Như vậy sự hấp thu sẽ nhờ vào vào : Độ hòa tan của thuốc. Thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng pH tại chỗ hấp thu vì có tác động ảnh hưởng đến độ ion hóa và độ tan của thuốc. Nồng độ của thuốc. Nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh. Tuần hoàn tại vùng hấp thu : càng nhiều mạch, càng hấp thu nhanh. Diện tích vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích quy hoạnh lớn, hấp thu nhanh. Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào khung hình sẽ có tác động ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quy trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá huỷ do những enzym của đường tiêu hóa, của tế bào ruột và đặc biệt quan trọng là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn được gọi là ” first pass metabolism ” ( chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ nhất vì thường là uống thuốc ). Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tính năng dược lý, được gọi là sinh khả dụng ( bioavailability ) của thuốc ( xin xem ở phần sau ) Sau đây sẽ điểm qua những đường dùng thuốc thường thì v à những đặc thù của chúng.

Qua đường tiêu hóa

Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên. Nhược điểm là bị những enzym tiêu hóa phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét

Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưỡi

Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan lần thứ nhất

Thuốc uống

Thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột với những đặc thù sau : ở dạ dày : Có pH = 1 – 3 nên chỉ hấp thu những acid yếu, ít bị ion hóa, như aspirin, phenylbutazon, barbiturat. Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời hạn thuốc ở dạdày không lâu. Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích thích ở ruột non : Là nơi hấp thu hầu hết vì có diện tích quy hoạnh hấp thu rất rộng ( > 40 m 2 ), lại được tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base ( pH từ 6 đến 8 ). Thuốc ít bị ion hóa nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid ( sulfaguanidin, streptomycin ) thì ítđược hấp thu. Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ những loại cura. Các anion sulfat SO4 – – không được hấp thu : MgSO4, Na2SO4 chỉ có tính năng tẩy.

Thuốc đặt trực tràng

Khi không dùng đường uống được ( do nôn, do hôn mê, hoặc ở trẻ nhỏ ) thì có dạ ng thuốc đặt vào hậu môn. Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng chừng 50 % thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ qua gan, chịu chuyển hóa khởi đầu. Nhược điểm là hấp thu không trọn vẹn và hoàn toàn có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.

Thuốc tiêm

Tiêm dưới da : do có nhiều sợi thần kinh cảm xúc nên đau, ít mạch máu nên thuốc hấp thu chậm Tiêm bắp : khắc phục được hai điểm yếu kém trên của tiêm dưới da – 1 số ít thuốc hoàn toàn có thể gây hoại tử cơ như ouabain, calci clorid thì không được tiêm bắp. Tiêm tĩnh mạch : thuốc hấp thu nhanh, trọn vẹn, hoàn toàn có thể kiểm soát và điều chỉnh liều được nhanh. Dùng tiêm những dung dịch nước hoặc những chất kích ứng không tiêm bắp được vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm. Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa những thành phần của máu hay thuốc làm tan hồng cầu đều không được tiêm mạch máu.

Thuốc dùng ngoài

Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị c ác enzym phá huỷ trong quá trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bôi tại chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân.

Qua da : ít thuốc hoàn toàn có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài ( thuốc mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán ) có tính năng nông tại chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau. Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng … thuốc hoàn toàn có thể được hấp thu. Một số chất độc dễ tan trong mỡ hoàn toàn có thể thấm qua da gây độc body toàn thân ( thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin ) Giữ ẩm nơi bôi thuốc ( băng ép ), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng chiêu thức ion di ( iontophoresis ) đều làm tăng ngấm thuốc qua da. Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì được lượng thuốc không thay đổi trong máu : cao dán scopolamin, estrogen, nitrit Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng dính, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng vì vậy cần thận trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích quy hoạnh bôi thuốc. Thuốc nhỏ mắt : hầu hết là công dụng tại chỗ. Khi thuốc chảy qua ống mũi – lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc hoàn toàn có thể được hấp thu trực tiếp vào máu, gây tính năng không mong ước.

Các đường khác

Qua phổi : những chất khí và những thuốc bay hơi hoàn toàn có thể được hấp thu qua những tế bào biểu mô phếnang, niêm mạc đường hô hấp. Vì diện tích quy hoạnh rộng ( 80 – 100 mét vuông ) nên hấp thu nhanh. Đây là đường hấp thu và thải trừ chính của thuốc mê hơi. Sự hấp thu nhờ vào vào nồng độ thuốc mê trong không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hòa tan của thuốc mê trong máu ( hay hệ số phân ly máu : khí  ) Một số thuốc hoàn toàn có thể dùng dưới dạng phun sương để điều trị tại chỗ ( hen phế quản ). Tiêm tuỷ sống : thường tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để gây tê vùng thấp ( chi dưới, khung chậu ) bằng dung dịch có tỷ trọng cao ( hyperbaric solution ) hơn dịch não tuỷ.

Thông số dược đông học của sự hấp thu : sinh khả dụng ( F )

Định nghĩa:

Sinh khả dụng F ( bioavailability ) là tỷ suất Phần Trăm lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính và tốc độ hấp thu thuốc ( biểu lộ qua Cmax và Tmax ) so với liều đã dùng. Sinh khả dụng phản ánh sự hấp thu thuốc.

Ý nghĩa

Khi đổi khác tá dược, cách bào chế thuốc sẽ làm biến hóa độ hòa tan của thuốc ( hoạt chất ) và làm biến hóa F của thuốc. Như vậy, 2 dạng bào chế của cùng một loại sản phẩm hoàn toàn có thể có 2 sinh khả dụng khác nhau. Khái niệm tương tự sinh học ( bioequivalence ) dùng để so sánh những F của những dạng bào chế khác nhau của 1 hoạt chất : F 1 / F2. Khi đổi khác cấu trúc hóa học, hoàn toàn có thể làm F biến hóa : Ampicilin có F = 50 % Amoxicilin ( gắn thêm nhóm OH ) có F = 95 % Sự chuyển hóa thuốc khi qua gan lần thứ nhất, hay chuyển hóa trước khi vào tuần hoàn ( firstpass metabolism ) làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Song nhiều lúc vì thuốc qua gan lại hoàn toàn có thể được chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên tuy sinh khả dụng của đường uống là thấp nhưng tính năng dược lý lại không kém đường tiêm chích tĩnh mạch. Thí dụ propranolol có sinh khả dụng theo đường uống là 30 % nhưng ở gan nó được chuyển hóa thành 4 – OH propranolol vẫn có hoạt tính như propranolol. Các yếu tố làm biến hóa F do người dùng thuốc : Thức ăn làm biến hóa pH hoặc nhu động của đường tiêu hóa. Tuổi ( trẻ nhỏ, người già ) : đổi khác hoạt động giải trí của những enzym. Tình trạng bệnh lý : táo bón, tiêu chảy, suy gan. Tương tác thuốc : hai thuốc hoàn toàn có thể tranh chấp tại nơi hấp thu hoặc làm đổi khác độ tan, độ phân ly của nhau.

Sự phân phối

Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương ( những protein trong tế bào cũng gắn thuốc ), phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch để chuyển vào những mô, vào nơi công dụng ( những receptor ), vào mô dự trữ, hoặc bị chuyển hóa rồi thải trừ ( H1 ). Giữa nồng độ thuốc tự do ( T ) và phức tạp protein – thuốc ( P. – T ) luôn có sự cân đối động :

Quá trình phân phối thuốc phụ thuộc vào nhiều vào tuần hoàn khu vực. Tuỳ theo sự tưới máu, thường chia khung hình thành 3 gian

Hệ phân phối thuốc 3 gian

Hai loại yếu tố có tác động ảnh hưởng đến sự phân phối thuốc trong khung hình : Về phía khung hình : đặc thù màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc và pH của môi trường tự nhiên. Về phía thuốc : khối lượng phân tử, tỷ suất tan trong nước và trong lipid, tính acid hay base, độ ion hóa, ái lực của thuốc với receptor.

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương

Vị trí gắn: phần lớn gắn vào albumin huyết tương (các thuốc là acid yếu) và vào α1 glycoprotein (các thuốc là base yếu) theo cách gắn thuận nghịch .

Tỷ lệ gắn: tuỳ theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương(bảng 1)

Tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào vào 3 yếu tố : Số lượng vị trí gắn thuốc trên protein huyết tương Nồng độ phân tử của những protein gắn thuốc Hằng số gắn thuốc hoặc hằng số ái lực gắn thuốc

Ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương

Làm dễ hấp thu, chậm thải trừ vì protein máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanhvào mạch. Protein huyết tương là chất đệm, là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc, sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới qua được những màng sinh học để phát huy tính năng dược lý. Nồng độ thuốc tự do trong huyết tương và ngoài dịch kẽ luôn ở trạng thái cân đối. Khi nồng độ thuốc ở dịch kẽ giảm, thuốc ở huyết tương sẽ đi ra, protein gắn thuốc sẽ nhả thuốc để giữ c ân bằng. Nhiều thuốc hoàn toàn có thể cùng gắn vào 1 vị trí của protein huyết tương, gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào vào ái lực của thuốc. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng công dụng, hoàn toàn có thể gây độc. Thí dụ trên người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường, nay vì đau khớp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết bất thần. Có khi thuốc đẩy cả chất nội sinh, gây thực trạng nhiễm độc chất nội sinh : salicylat đẩy bilirubin, sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin ra khỏi vị trí gắn với protein. Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tiến công để bão hòa những vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì đểổn định tính năng. Trong những trường hợp bệnh lý làm tăng – giảm lượng protein huyết tương ( như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già … ), cần hiệu chỉnh liều thuốc.

Sự phân phối lại

Thường gặp với những thuốc tan nhiều trong mỡ, có tính năng trên thần kinh TW và dùng thuốc theo đường tĩnh mạch. Thí dụ nổi bật của hiện tượng kỳ lạ này là gây mê bằng thiopental, một thuốc tan nhiều trong mỡ. Vì não được tưới máu nhiều, nồng độ thuốc đạt được tối đa trong não rất nhanh. Khi ngừng tiêm, nồng độ thiopental trong huyết tương giảm nhanh vì thuốc khuếch tán vào những mô, đặc biệt quan trọng là mô mỡ. Nồng độ thuốc trong não giảm theo nồ ng độ thuốc trong huyết tương. Vì vậy khởi mê nhanh, nhưng công dụng mê không lâu. Khi cho những liều thuốc bổ xung để duy trì mê, thuốc tích góp nhiều ở mô mỡ. Từ đây thuốc lại được giải phóng lại vào máu để tới não khi đã ngừng cho thuốc, làm cho tính năng c ủa thuốc trở nên lê dài.

Các phân phối đặc biệt quan trọng

Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương

Phương thức vận chuyển: thuốc phải vượt qua 3 “hàng rào”

Từ mao mạch não vào mô thần kinh ( hàng rào máu – não ) : thuốc tan nhiều trong lipid thì dễ thấm, thuốc tan trong nước rất khó vượt qua vì những tế bào thần kinh đệm ( astrocyte – tế bào hình sao ) nằm rất sát nhau, ngay tại màng đáy, ngoài nội mô mao mạch. Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ ( hàng rào máu – màng não hoặc máu – dịch não tuỷ ) : như hàng rào trên ; thuốc cần tan mạnh trong lipid. Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh ( hàng rào dịch não tuỷ – não ), triển khai bằng khuếch tán thụ động. Các yếu tố quyết định hành động vận tốc luân chuyển thuốc vào dịch não tuỷ và não thì cũng giống như nguyên tắc thấm qua màng sinh học, đó là : Mức độ gắn thuốc vào protein huyết tương Mức độ ion hóa của phần thuốc tự do ( phụ thuộc vào vào pH và pKa ) Hệ số phân bổ lipid / nước của phần thuốc tự do không ion hóa ( độ tan trong lipid ) Thuốc ra khỏi dịch não tuỷ được thực thi một phần bởi chính sách luân chuyển tích cực trong đám rối màng mạch ( một mạng lưới hệ thống luân chuyển tích cực cho những acid yếu và một mạng lưới hệ thống khác cho những base yếu ). Từ não, thuốc ra theo chính sách khuếch tán thụ động, phụ thuộc vào hầu hết vào độ tan trong lipid của thuốc. Hàng rào máu – não còn nhờ vào vào lứa tuổi và vào trạng thái bệnh lý : ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lượng myelin còn ít, cấu trúc ” hàng rào ” còn chưa đủ ” ngặt nghèo ” nên thuốc dễ khuếch tán được vào não. Penicilin không qua được màng não thông thường, nhưng kh i bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác hoàn toàn có thể qua được. Hàng rào máu não mang đặc thù một hàng rào lipid không có ống dẫn, thế cho nên, so với những chất tan mạnh trong lipid, coi như không có hàng rào. Một số vùng nhỏ của não như những nhân bên của vùng dưới đồi, sàn não thất 4, tuyến tùng và thuỳ sau tuyến yên cũng không có hàng rào.

Kết quả của sự vận chuyển

Các thuốc tan nhiều trong mỡ sẽ thấm rất nhanh vào não, nhưng lại không ở lại được lâu ( xin xem ” sự phân phối lại ” ). Thuốc bị ion hóa nhiều, khó tan trong mỡ, khó thấm vào thần kinh TW : atropin sulfat, mang amin bậc 3, ít ion hóa, vào được TKTƯ ; còn atropin methyl bromid, mang amin bậc 4, ion hóa mạnh, không vào được TKTƯ. Có thể đổi khác sự phân phối thuốc giữa huyết tương và não bằng đổi khác pH của huyết tương : trong điều trị ngộ độc phenobarbital, truyền NaHCO 3 để nâng pH của máu ( 7,6 ) vượt lên trên pH của dịch não tủy ( 7,3 ), làm cho nồng độ dạng ion hóa trong huyết tương của phenobarbital tăng cao nồng độ dạng không ion hóa giảm thấp sẽ kéo dạng không ion hóa của thuốc từ dịch não tuỷ vào máu.

Vận chuyển thuốc qua nhau thai

Phương thức

Mao mạch của thai nhi nằm trong nhung mao được nhúng trong hồ máu của mẹ, thế cho nên giữa máu mẹ và thai nhi có ” hàng rào rau thai “. Tính thấm của màng mao mạch thai nhi tăng theo tuổi thai. Sự thấm thuốc cũng theo quy luật chung : Các thuốc tan trong mỡ sẽ khuếch tán thụ động : thuốc mê hơi, ( protoxyd nitơ, halothan, cyclopropan ), thiopental. Vận chuyển tích cực : những acid amin, những ion Ca + +, Mg + +. Thẩm bào ( pinocytosis ) với những giọt huyết tương của mẹ

Kết quả

Trừ những thuốc tan trong nước có khối lượng phân tử lớn trên 1000 ( như dextran ) và những aminbậc 4 ( galanin, neostigmin ) không qua được rau thai, rất nhiều thuốc hoàn toàn có thể vào được máu thai nhi, gây nguy hại cho thai ( phenobarbital, sulfamid, morphin ), thế cho nên, không nên coi là có ” hàng rào rau thai “. Lượng thuốc gắn vào protein – huyết tương máu mẹ cao thì nồng độ thuốc tự do thấp, chỉ có thuốc tự do này mới sang được máu con, tại đây một phần thuốc này lại gắn vào protein huyết tương máu con, thế cho nên nồng độ thuốc tự do trong máu con càng thấp. Để đạt được nồng độ thuốc tự do tương tự như máu mẹ, cần khoảng chừng thời hạn tới 40 phút. Ví dụ tiêm thiopental cho mẹ trong thời hạn chuyển dạ, và sau 10 phút mẹ đẻ được thì nồng độ thiopental trong máu con vẫn chưa đạt được mức mê, điều đó lý giải vì sao bà mẹ đã ngủ mà lại hoàn toàn có thể đẻ ra đứa con vẫn còn thức. Ngoài ra, rau thai còn có nhiều enzym như cholinesterase, monoamin oxydase, hydroxylase cóthể chuyển hóa thuốc, làm giảm tính năng để bảo vệ thai nhi.

Sự tích luỹ thuốc

Một số thuốc hoặc chất độc có mối link rất ngặt nghèo ( thường là link cộng hóa trị ) với một số ít mô trong khung hình và được giữ lại rất lâu, hàng tháng đến hàng chục nă m sau dùng thuốc, có khi chỉ là 1 lần : DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào xương, mầm răng, As gắn vào tế bào sừng … Một số thuốc tích góp trong cơ vân và những tế bào của mô khác với nồng độ cao hơn trong máu. Nếu sự gắn thuốc là thuận nghịch thì thuốc sẽ lại được giải phóng từ ” kho dự trữ ” vào máu. Nồng độ quinacrin trong tế bào gan khi dùng thuốc dài ngày hoàn toàn có thể cao hơn nồng độ huyết tương vài trăm lần do tế bào gan có quy trình luân chuyển tích cực kéo quinacrin vào trong tế bào.

Thông số dược động học của sự phân phối : thể tích phân phối

Định nghĩa

Thể tích phân phối biểu lộ một thể tích biểu kiến ( không có thực ) chứa hàng loạt lượng thuốc đã được đưa vào khung hình để có nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương. Liều lượng thuốc đưa vào khung hình ( mg ) theo đường tĩnh mạch. Nếu theo đường khác thì phải tính đến sinh khả dụng : D x F Cp : nồng độ thuốc trong huyết tương đo ngay sau khi phân phối và trước khi thải trừ. Vd : thể tích không có thực, tính bằng L ( lít ) hoặc L / kg. Thí dụ : một người nặng 60 kg, có lượng nước trong hoàn toàn có thể là 36 L ( 60 % khối lượng khung hình ), đã uống 0,5 mg ( 500 µg ) digoxin có F theo đường uống là 0,7. Đo nồng độ digoxin trong huyết tương thấy Cp = 0,7 ng / mL ( 0,0007 mg / mL ).

Nhận xét và ý nghĩa lâm sàng

Vd nhỏ nhất là bằng thể tích huyết tương ( 3L hoặc 0,04 L / kg ). Không có số lượng giới hạn trên cho Vd. Vd càng lớn chứng tỏ thuốc càng gắn nhiều vào mô : điều trị nhiễm khuẩn xương khớp nên chọn kháng sinh thích hợp có Vd lớn. Khi biết Vd của thuốc, hoàn toàn có thể tính được liều cần dùng để đạt nồng độ huyết tương mong ước :

D = Vd x Cp